Nel gennaio 2015, dopo che Giorgio Napolitano dette le dimissioni, fu necessario eleggere un nuovo Presidente della Repubblica, subito il nome di Mattarella fu considerato tra quelli papabili. Il 29 gennaio l'assemblea degli elettori del Partito Democratico accolse la proposta del segretario Matteo Renzi e nel quarto scrutino lo votò. Mattarella ottenne anche l’appoggio di altri gruppi della maggioranza. Così, il 31 gennaio, Mattarella venne eletto Presidente con 665 voti, di poco sotto ai due terzi dell'assemblea elettiva. Si insediò al Quirinale dopo aver prestato giuramento il 3 febbraio.

Tra i primi atti della sua presidenza, la rinuncia alla pensione da professore universitario e l'ampliamento della zona visitabile del Quirinale. La sua prima visita presidenziale proprio il giorno della sua elezione, quando visitò le Fosse Ardeatine, dove, nel 1944, le truppe di occupazione nazista uccisero 335 persone come risposta ad un attacco partigiano.

Nel corso dell'elezione presidenziale del 2022, Sergio Mattarella è stato riconfermato Presidente della Repubblica Italiana per un secondo mandato, dopo aver ottenuto all’ottavo scrutinio 759 voti su 1009 elettori (pari al 75,2%) e risultando così il secondo Presidente eletto con il maggior numero di voti nella storia repubblicana dopo Pertini (eletto con 832 voti su 1011: 82,3%) e il terzo per percentuale di suffragi, dopo Gronchi (658 voti su 843: 78,1%) e prima di Cossiga (752 voti su 1011: 74,3%).

Ha prestato giuramento alcuni giorni dopo, il 3 febbraio, avviando così il suo secondo mandato.

Come capo dello Stato ha conferito fino a questo momento l’incarico a quattro presidenti del Consiglio dei ministri: Paolo Gentiloni (2016-2018), Giuseppe Conte (2018-2021), Mario Draghi (2021-2022) e Giorgia Meloni (dal 2022).

Il 6 ottobre 2023 è diventato il Presidente della Repubblica più duraturo della storia dell’Italia repubblicana.